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Cosa fa il coronavirus al nostro corpo

Le ricerche delle ultime settimane mostrano quanto il virus possa essere devastante e pericoloso non solo per i polmoni, ma dal cervello alle dita dei piedi.

Gli sforzi di virologi, epidemiologi, ricercatori e medici per cercare terapie e per sviluppare un vaccino contro l’epidemia da coronavirus (SARS-CoV-2) si traducono nella pubblicazione di migliaia di ricerche scientifiche e rapporti clinici ogni settimana. Il sito di Science, una delle più prestigiose riviste scientifiche al mondo, ha raccolto le osservazioni e le scoperte più rilevanti sulla COVID-19, mostrando quanto l’attuale coronavirus si riveli estremamente aggressivo nel 5 per cento circa dei pazienti, causando sintomi molto gravi. La malattia interessa per lo più i polmoni, ma i ricercatori e i medici hanno notato effetti importanti su buona parte del resto del corpo, dal cervello fino alle dita dei piedi.

Polmoni
Il coronavirus si trasmette per lo più tramite le piccole gocce di saliva che emettiamo parlando o tossendo. La principale via di contagio è attraverso le alte vie respiratorie: gola e naso. Nelle cellule di quest’ultimo, il virus sembra trovarsi particolarmente a proprio agio: le loro membrane cellulari sono ricche di ACE2 (enzima 2 convertitore dell’angiotensina), un recettore che regola che cosa possa o non possa entrare nella cellula. L’ACE2 è piuttosto diffuso nei tessuti cellulari del nostro organismo e questo potrebbe spiegare perché il coronavirus riesca a fare danni diffusi: con le proteine nel suo involucro, inganna l’ACE2 per iniettare il proprio materiale genetico (RNA) nella cellula e sfruttarla per replicarsi migliaia di volte, con nuove copie che infetteranno poi altre cellule.

Man mano che avviene la replicazione, gli individui infetti diventano contagiosi, soprattutto nella prima settimana dal momento dell’infezione. Possono sviluppare sintomi estremamente lievi – anche al punto da non accorgersi di essere malati – oppure febbre, tosse secca, perdita di olfatto e gusto, dolori articolari, mal di testa e mal di gola. Nel caso in cui il loro sistema immunitario non riesca a sbarazzarsi del coronavirus, questo prosegue la sua invasione raggiungendo le parti più profonde del sistema respiratorio: i polmoni.

Le strutture più piccole e delicate del polmone sono gli alveoli, il luogo in cui avviene lo scambio di ossigeno e di anidride carbonica nella circolazione sanguigna. Le cellule del nostro organismo hanno infatti bisogno di ossigeno per vivere e gestire i loro processi, che portano alla produzione di anidride carbonica che deve essere invece eliminata con l’aria che espiriamo. Il sottilissimo strato di cellule che costituisce gli alveoli è ricco di ACE2, e questo favorisce il coronavirus.

Il sistema immunitario reagisce all’infezione con le sue prime risorse attraverso le chemochine, molecole che a loro volta attivano la risposta di altre cellule immunitarie che prendono di mira le cellule infettate dal virus e le distruggono. È una reazione molto violenta e paragonabile all’effetto di un bombardamento a tappeto: dopo il loro passaggio restano cellule morte e fluidi, sui quali possono prodursi batteri (pus). Per il paziente i sintomi di questa battaglia sono quelli tipici della polmonite: febbre, tosse e progressive difficoltà a respirare normalmente.

Molti pazienti riescono a superare questa fase della COVID-19 autonomamente, con l’assunzione di farmaci per tenere sotto controllo alcuni sintomi o con l’aiuto dell’ossigeno per favorire la respirazione. Nei casi più gravi, però, la malattia progredisce e si sviluppa una sindrome da distress respiratorio: i livelli di ossigeno nel sangue diminuiscono sensibilmente e la respirazione diventa sempre più difficile. Nelle TAC e radiografie i polmoni appaiono con opacità, nei punti in cui dovrebbero invece apparire scuri a indicazione della presenza dell’aria. Per i pazienti in queste condizioni si rende necessaria l’intubazione in terapia intensiva. Molti di loro muoiono: gli alveoli si intasano di fluidi, muco, cellule morte e altro materiale e non permettono lo scambio di ossigeno col sangue.

Diversi medici hanno inoltre segnalato che nei pazienti più gravi si sviluppa talvolta una “tempesta di citochine”, cioè una reazione oltre misura del sistema immunitario che si rivela molto più distruttiva nei tessuti polmonari. Alcuni pneumologi non sono così sicuri che il fenomeno sia molto ricorrente e invitano a qualche cautela in più, perché i farmaci che si utilizzano per ridurre queste reazioni fuori misura abbattono la reattività del sistema immunitario, con il rischio che nel frattempo il coronavirus riesca a prosperare e a portare avanti l’infezione.

Cuore e circolazione sanguigna
Nelle ultime settimane è diventato evidente come la COVID-19 interessi diverse altre parti dell’organismo oltre ai polmoni, comportando rischi importanti anche per il cuore. Non è ancora chiaro come il coronavirus colpisca il sistema cardiocircolatorio, ma ormai decine di ricerche e rapporti clinici segnalano danni consistenti piuttosto comuni, tra i pazienti gravi. Uno studio svolto a Wuhan, la città cinese da cui è cominciata la pandemia, ha indicato che circa un quinto di 416 pazienti esaminati con COVID-19 aveva riportato danni cardiaci. Un’altra ricerca, svolta negli ospedali della stessa città, ha segnalato la presenza di irregolarità nel battito cardiaco (aritmie) nel 44 per cento di 138 pazienti ricoverati.

Altri medici e ricercatori hanno segnalato la presenza di coaguli di sangue, che si formano nei vasi sanguigni a causa dell’infiammazione. Il nostro organismo ha sistemi per sciogliere questi coaguli, ma in alcuni casi piccoli frammenti non si disgregano e continuano a circolare. A livello dei polmoni, questi grumi possono bloccare vasi importanti portando a un’embolia polmonare, che può rivelarsi letale. Altri coaguli possono raggiungere il cervello, causando danni permanenti.

L’infezione da coronavirus può inoltre indurre una riduzione nell’ampiezza (lume) dei vasi sanguigni. Diversi studi riferiscono di casi clinici di pazienti con forme di ischemia alle dita dei piedi e delle mani: la ridotta circolazione del sangue in queste zone periferiche porta a gonfiore e dolore nelle dita, e nei casi più gravi a danni permanenti ai loro tessuti cellulari. Altri danni si verificano a livelli dei polmoni, complicando situazioni che in pazienti gravi sono già piuttosto compromesse.

La COVID-19 si sta rivelando sempre più come una malattia non solo polmonare ma anche cardiovascolare, e i ricercatori non ne hanno ancora compreso cause e dinamiche. Un’ipotesi è che anche in questo caso la presenza di ACE2 sulle pareti dei vasi sanguigni e del cuore favorisca la presenza del coronavirus. Potrebbe anche esserci una spiegazione più semplice e legata al fatto che i gravi danni polmonari si riflettono sul resto del sistema cardiocircolatorio, che è strettamente legato a quello polmonare. Comprendere meglio questi meccanismi sarà essenziale per trovare trattamenti più efficaci contro la malattia.

Reni
Uno studio condotto a Wuhan su 85 pazienti ha messo in evidenza come circa un quarto avesse sofferto di gravi forme di insufficienza renale. In un’altra ricerca, condotta su 200 pazienti ricoverati, sono state riscontrate nel 59 per cento dei casi proteine e sangue nelle urine, una condizione che si verifica quando i reni non riescono a filtrare adeguatamente il sangue che li attraversa. Gli individui con precedenti problemi renali seri si sono inoltre rivelati più esposti al rischio di morte dopo avere contratto il coronavirus.

Non è chiaro se e come il coronavirus attacchi direttamente i reni. Per ora gli studi in tema sono scarsi, anche se una ricerca svolta conducendo autopsie sui pazienti ha consentito di rilevare la presenza di tracce del virus nei tessuti renali. L’insufficienza renale potrebbe essere comunque dovuta più in generale ai forti stress cui è sottoposto l’organismo dei malati: l’intubazione è un fattore di rischio per i reni, così come lo sono l’assunzione di farmaci molto pesanti, come gli antivirali che vengono somministrati per rallentare la replicazione del virus.

Nei primi mesi della pandemia ci si è concentrati molto sui ventilatori, essenziali per aiutare i pazienti gravi a respirare e a tenerli in vita, in attesa che il loro sistema immunitario riesca a sbarazzarsi del coronavirus. Diversi medici segnalano nelle loro ricerche l’importanza di dotare gli ospedali di un maggior numero di macchine per la dialisi, terapia che serve a ripulire il sangue da scorie e tossine, nel momento in cui un’insufficienza renale non permetta all’organismo di farlo autonomamente. Una maggiore disponibilità di questi macchinari potrebbe rivelarsi essenziale per salvare la vita di alcuni pazienti gravi.

Cervello
Un’infezione da coronavirus può anche comportare danni importanti a livello neurologico, soprattutto a carico del sistema nervoso centrale. Sono stati segnalati casi di encefaliti (infiammazioni del cervello) e di ictus. Il sistema nervoso centrale è relativamente isolato dal resto dell’organismo, proprio per proteggerlo dagli attacchi degli agenti esterni, e per ora non è chiaro in che misura il coronavirus possa creare danni. Un’indiziata è la presenza di ACE2 nella corteccia cerebrale, ma non ci sono per ora molti elementi in letteratura scientifica.

Uno studio condotto in Giappone ha evidenziato la presenza di tracce del virus nel liquor, il fluido cerebrospinale nel quale galleggia il sistema nervoso centrale. La ricerca è però basata sulle analisi di un solo paziente, che aveva sviluppato encefalite e meningite.

I dati sugli effetti per il cervello della COVID-19 sono ancora molto scarsi, e per questo alcuni neurologi stanno organizzando collaborazioni internazionali per raccogliere informazioni sui pazienti, con l’obiettivo di avere un quadro più preciso della situazione.

Intestino
Diverse ricerche segnalano che il coronavirus riesce a raggiungere anche le parti inferiori del sistema digestivo, dove c’è un’abbondanza di ACE2. In circa la metà delle feci di pazienti con COVID-19 analizzate in uno studio è stata rilevata la presenza di tracce del virus. Un’altra ricerca ha consentito di identificare tracce del coronavirus nelle cellule del retto, del duodeno e di altri tratti intermedi dell’intestino. Questa presenza spiegherebbe perché circa un quinto dei malati di COVID-19 abbia ricorrenti episodi di diarrea.

Altri sintomi
Fino a un terzo dei pazienti ricoverati sviluppa una fastidiosa congiuntivite, un’infezione dell’occhio, anche se non ci sono ancora elementi chiari per capire se e come il coronavirus colpisca direttamente gli occhi. Altri sintomi indicano forti stress per il fegato, anche se in questo caso la causa potrebbero essere i farmaci per rallentare l’avanzamento dell’infezione o più in generale il forte stress che il coronavirus comporta per il sistema immunitario.

Tempo e cautele
Saranno necessari mesi, probabilmente anni, prima di avere conoscenze più approfondite e chiare sulla COVID-19 e gli effetti del coronavirus sul nostro organismo. La maggior parte degli studi diffusi finora sono in formato preprint, quindi pubblicati direttamente dai ricercatori senza che sia effettuata una verifica da loro colleghi alla pari. È una condizione inevitabile per rendere disponibili il prima possibile nuovi elementi alla comunità scientifica, ma questo implica che siano assunte cautele in più nel riferirne i contenuti: alcune evidenze potrebbero essere smentite, e altre potrebbero essere integrate con nuovi elementi.

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Cosa vuol dire isolare un virus

E perché è importante il risultato ottenuto dall’Istituto Nazionale Malattie Infettive “Lazzaro Spallanzani”, anche se non è arrivato per primo.

Domenica 2 febbraio, l’Istituto Nazionale Malattie Infettive “Lazzaro Spallanzani” ha annunciato di avere isolato il nuovo coronavirus (2019-nCoV), che ha causato oltre 360 morti in Cina e 17mila casi di contagio. Agenzie di stampa e media italiani hanno ampiamente ripreso la notizia, parlando dell’Italia come del “primo paese” ad avere isolato il virus. In realtà lo stesso risultato era stato ottenuto nelle settimane scorse da diversi altri centri di ricerca, a cominciare da quelli cinesi. Esserci arrivati prima o dopo non toglie comunque nulla all’importanza del risultato ottenuto dallo Spallanzani, che aiuterà i ricercatori a comprendere meglio le caratteristiche del coronavirus e a testare farmaci e vaccini per contrastarlo.

Che cos’è un virus?
Per farsi un’idea di cosa significhi isolare e sequenziare un virus, conviene fare un breve ripasso di biologia. I virus sono entità biologiche piuttosto semplici e si comportano come i parassiti: hanno cioè bisogno di un altro organismo per moltiplicarsi e prosperare. Le modalità di sviluppo e di trasmissione dei virus variano molto a seconda delle specie, ma in linea di massima seguono questo schema: si intrufolano nelle cellule, ingannando le difese delle loro membrane, e successivamente iniettano il loro codice genetico per modificare il comportamento della cellula e sfruttarla per replicarsi.

La presenza del virus innesca una risposta immunitaria da parte dell’organismo infettato (negli animali), che di solito consente di eliminarlo. Il sistema immunitario serba poi memoria dell’incontro, in modo da impedire al virus di fare nuovamente danni; i vaccini consentono di acquisire questa memoria senza che ci si debba ammalare. Alcuni virus sono però più pericolosi di altri e riescono a causare infezioni croniche, come avviene per esempio con l’HIV.

Cosa vuol dire isolare un virus?
Lo scopo dell’isolamento è ottenere la possibilità di produrre grandi quantità dello stesso virus, in modo da poterlo poi studiare o sfruttare per verificare il modo in cui reagisce con alcuni farmaci.

Un virus viene “isolato” quando è separato dall’organismo infetto iniziale. Semplificando: si prelevano campioni (sangue, tessuto cellulare, urina o altro) dall’individuo interessato e li si trasferiscono in laboratorio, avendo cura che questi non subiscano contaminazioni. Una prima attività riguarda la “pulizia” del campione, un trattamento essenziale per escludere funghi e batteri, che interferirebbero con l’attività virale.

Come abbiamo visto, i virus hanno bisogno delle cellule per moltiplicarsi, a differenza per esempio dei batteri che producono e sviluppano colonie autonomamente. I ricercatori devono quindi trovare il modo di “coltivare” il virus, cioè di indurlo a replicarsi. Possono farlo con tecniche in vivo o in vitro: nella prima si utilizza un intero organismo vivente (come un animale o una pianta), mentre nella seconda tutto avviene su piastre e provette di vetro.

In vitro
Diversi tipi di cellule possono essere impiegati per far crescere e moltiplicare i virus, da un campione di partenza. Si parte di solito da cellule prelevate da un animale, che vengono preparate in una coltura che viene poi messa in contatto con il campione virale. Questa tecnica avvia un fenomeno (adsorbimento) attraverso il quale il virus può intrufolarsi nelle cellule o inserire il suo codice genetico, infettarle e indurle a produrre un gran numero di sue nuove copie.

In vivo
Di solito per la tecnica in vivo si utilizzano embrioni in fase di sviluppo, per esempio nel caso del vaccino influenzale si procede utilizzando le uova fecondate (lo avevamo raccontato estesamente qui). L’embrione o l’intero animale fanno da incubatore per la replicazione virale, utile poi per studiare il virus e le sue caratteristiche.

Studio del virus
Dalle colture in vitro o in vivo si possono ottenere campioni, per poter osservare su una scala più grande gli effetti del virus. Di solito l’osservazione inizia al microscopio per valutare i danni causati dall’infezione. Le cellule colonizzate mostrano anormalità (“effetto citopatico”) come cambiamenti nella forma, anomalie nelle loro membrane e nei nuclei.

E che cos’è il sequenziamento?
In biologia molecolare, il sequenziamento serve per avere una trascrizione dell’ordine delle basi (adenina, citosina, guanina e timina) che fanno parte del frammento di DNA che si sta analizzando (nel caso dei virus è molto spesso l’RNA, una versione semplificata). Nella sequenza sono codificati i geni, e le istruzioni per quando e come devono essere espressi (espressione genica). In generale, se ottieni la sequenza puoi capire il come e il perché della vita di un organismo. Di alcune porzioni di DNA conosciamo già le funzioni, quindi i ricercatori possono mettere a confronto la sequenza che hanno ottenuto con quelle già conosciute, in modo da ricostruire almeno in parte cosa è codificato nel DNA.

Per sequenziare un virus, si esamina un campione prelevato da un individuo infetto e se ne effettua poi l’analisi. Il problema è che in queste condizioni il materiale genetico del virus è confuso con quello della cellula che è stata colonizzata. I progressi raggiunti negli ultimi anni hanno consentito di attenuare il problema e di accelerare i processi di sequenziamento, attraverso i virus isolati.

Le prime righe del sequenziamento del nuovo coronavirus:

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Che cosa hanno fatto allo Spallanzani?
Le ricercatrici Concetta Castilletti, Francesca Colavita e Maria Rosaria Capobianchi nei giorni scorsi si sono messe al lavoro sui campioni prelevati da uno dei due pazienti cinesi, ricoverati presso lo Spallanzani dopo che avevano mostrato sintomi da infezione da nuovo coronavirus. I campioni sono stati poi utilizzati per isolare il virus e coltivarlo, seguendo le procedure di sicurezza per evitare contagi.

Dopo qualche giorno, il gruppo di ricerca ha riscontrato l’effetto citopatico, a conferma del successo nella coltivazione del virus. Non era un risultato scontato, visto che il tasso di successo è di solito intorno al 10 per cento, cosa che rende necessaria la preparazione di più colture alle giuste condizioni ambientali. In Italia è stato inoltre sequenziato il nuovo coronavirus, trovando caratteristiche genetiche analoghe a quelle già rilevate in precedenza da altri centri di ricerca.

Chi ha sequenziato per primo il nuovo coronavirus?
Le prime polmoniti sospette sono state riscontrate a Wuhan, la città cinese epicentro della crisi sanitaria, alla fine del 2019, inducendo diversi centri di ricerca in Cina a effettuare controlli di laboratorio sui pazienti interessati. Il 10 gennaio, a poco più di un mese dal primo caso di polmonite, i ricercatori cinesi hanno annunciato di avere sequenziato il nuovo coronavirus, e hanno reso pubblici i risultati della loro analisi. La rapidità è stata notevole, se si considera che con il coronavirus che causa la SARS i tempi furono molto più lunghi, a testimonianza dei progressi raggiunti negli ultimi anni.

Nelle settimane successive, centri di ricerca in Cina e in altre parti del mondo hanno sequenziato campioni di coronavirus prelevati da altri pazienti, ottenendo informazioni genetiche su una ventina di casi. Il 31 gennaio scorso, l’Istituto Pasteur della Francia ha annunciato di avere isolato il nuovo coronavirus, da campioni prelevati da un paziente cinese infetto ricoverato in un ospedale francese.

OK, ma quindi la storia di essere arrivati primi?
Domenica 2 febbraio, il ministro della Salute Roberto Speranza ha annunciato con grande enfasi, nel corso di una conferenza stampa, l’isolamento del nuovo coronavirus da parte dello Spallanzani, ma non ha detto che l’Italia avesse raggiunto per prima questo risultato. Il gruppo di ricerca ha poi esposto i risultati delle attività svolte presso l’istituto, senza intestarsi alcun primato.

Nel comunicato stampa diffuso dall’Istituto si parlava invece di “primi in Europa”: l’ufficio stampa ha spiegato al Post che il testo era stato scritto nella serata di venerdì 31 gennaio, senza essere al corrente dell’annuncio dell’Istituto Pasteur.